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再生元公司的抗体药是不是像特朗普说的那样特效灵?我想在这里完全从临床和科学方面给大家做一个分析。


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撰文:Paul Li


抗体药物救了特朗普吗?我们离新冠病毒特效药有多远?

(图片来源:CDC)


上星期四(10月1日)特朗普总统向世界公布了一件爆炸性的新闻,他和第一夫人梅拉尼娅双双中枪,感染上了新冠病毒。这种戏剧性的新闻抓住了全球人的眼球。


同样戏剧性的是,特朗普在医院仅仅待了三四天就出院了,并且发视频说自己感觉良好。特朗普的话有多少水分,我想读者们各有判断。不过在这整个过程中,一个不是很多人都知道的生物制药公司,却因特朗普而出名。总部设在新泽西的再生元制药公司 (Regeneron) 实验性的新冠病毒抗体药,据特朗普本人在视频中说,帮助他很快地战胜了病毒。


再生元公司的抗体药是不是像特朗普说的那样特效灵?我想在这里完全从临床和科学方面给大家做一个分析。



新冠病毒的实验药到底有哪些?


自从新冠病毒出现以来,医疗人员和制药公司都在急切寻求能够克服这个病毒的药物。因为此病毒是一个全新的病毒,这给迅速寻找有效药带来很大的挑战。最初,医疗人员是从已有的广谱抗病毒药中寻找对新冠有效的药。


经过半年多的临床试验,大概有如下三类药有初步临床证据对新冠病人有帮助:


  1. 直接抗病毒化学药物(direct anti-viral drugs);

  2. 新冠病毒抗体;

  3. 抗炎症反应药物


直接抗病毒化学药物


直接抗病毒药物通常是小分子药物。迄今为止,只有吉利得( Gilead Sciences)的“人民的希望”(remdesivir), 被 FDA 授予“紧急使用” (Emergency Use)。Remdesivir 在临床实验中发现可以帮助重病患者加快恢复,减少住院时间。但此药在现有的临床实验中并没有减少死亡率的效果。


从理论角度讲,抗病毒的药物必须在病毒感染的早期用才有效,而且越早越好,以截断病毒的复制,不让病毒有给身体带来伤害的机会。可此药是静脉注射型的药物,实在不利于早期使用(医院以外的使用)。如果是口服,此药的使用可能会更有效果。


默沙东( Merck)有一口服药在临床一期,我觉得很有希望。如果安全性不是问题,此药可能会远比 remdesivir 更有效更容易推广。


新冠病毒抗体


抗体是人体免疫系统对外来病菌侵入自然产生的抗击病菌的免疫球蛋白质(immunoglobulin), 在大多情况下,可以与病菌结合,并将其破坏并排除体外。


但有些病毒,人体产生的抗体并不能将其消除,比如艾滋病毒,乙肝病毒;或者是还来不及产生抗体,病毒就已经疯狂复制,造成伤害。新冠病毒就是这样的,在人体产生的抗体还没有来得及发挥作用的时候,病毒就已经很快复制了,并触发人体免疫系统的过激炎症反应 (inflammatory reaction),导致肺部痰栓,血小板凝聚造成血管堵塞等间接病症。病人并非死于病毒的直接伤害,而是死于病毒造成的人体免疫系统过激反应。


跟抗病毒化学药物一样,如果抗体能早期使用,就可以防止新冠病毒造成的间接伤害。


有两种抗体药物,一种是直接从康复病人血液中提取的含有新冠病毒抗体的血清,或称康复血清( convalescent plasma),另外一种就是在体外用生物工程技术生产出来的抗体。


康复血清有很大的局限性:(1)来源有限;(2)质量无法保证,因为病人的血清有很大的不同,有的抗体效价高,有的低,无法标准化;(3)安全性,因为病人血清里可能有其他不知道的病菌。


生物工程制造的抗体就完全没有这些问题。你可以从康复病人血清中分离出最强的抗体,然后分析其蛋白序列,用生物工程方法逆反复制此抗体,并可以无限量生产,而且可以定质定量。


其实康复血清并不适用于所有病毒。对于有的病毒,康复血清中的抗体不仅仅不能抑制病毒,还会加强其复制“抗体依赖增加效应”(antibody dependent enhancement,ADE)。非典病毒病人的康复血清就发现会产生 ADE,造成更坏的临床结果。


所幸的是,新冠病毒抗体并没有 ADE 的问题。而且近期临床试验证明新冠病毒抗体具有很好的疗效(详细的分析后面再说)。


抗炎症反应药物


如前所述,新冠病毒的致病机理是引起病人免疫系统的过激反应而对病人造成各种伤害。所以医疗人员尝试各种抗免疫和炎症反应的药物,看能不能减缓病症,降低死亡。迄今为止,只有一种叫类固醇的药,dexamethasone(地塞米松), 在临床中发现有降低重症病人死亡率的效果。这次特朗普总统也用了此药(特朗普病症属于轻症,不知道他的医生为什么会给他用此药)。Dexamethasone 在上次非典病人的治疗中起了非常关键的作用,但大量和长时间的使用对人体有很不利的副作用。所以医疗人员仍然在探索其他的抗免疫药物,来替代类固醇。



抗体联合药剂是不是新冠特效药?


回归主题,抗体药物到底有多有效?特朗普真的是被此药救活了吗?


9月29日,再生元公司发布新闻,声称其单克隆抗体联合药剂 (two monoclonal antibody cocktail) 在临床实验中发现可以减少病毒在病人身上的浓度。但你若仔细阅读,却发现其效果微乎其微,只是在起初病毒浓度高没有产生自身抗体的病人中才有效。


客观地说,虽然效果不是很明显,但此数据确实说明抗体是有效的,只不过是效果不很明显。


10月6日,礼来公司(Eli Lilly)也发布了其公司的抗体联合药剂的临床数据。根据我的分析,礼来的数据更令人信服。此前,礼来公布了其抗体单剂的临床数据,效果类似再生元公布的数据,有疗效但是不明显。但这次的双抗体联合药剂,就是在此前效果不太明显的抗体单剂之上,加上从中国君实生物制药公司引进的另外的一个抗体,联合用药,效果大大提高(见下面两个图表)。


抗体药物救了特朗普吗?我们离新冠病毒特效药有多远?

礼来公司抗体双剂(浅蓝色线条)对比安慰剂(粉红色线条)抑制病毒在病人身上的浓度。


抗体药物救了特朗普吗?我们离新冠病毒特效药有多远?

礼来公司抗体双剂 (LY Combo) 减少病人住院和 ER (急诊)的机率。


也许会有很多人觉得,这效果并不是那么明显啊。但此临床试验是轻症患者用药体验,轻症患者即使不用药也会逐渐恢复。能在轻症患者身上展现这样程度的改善,应该是非常不容易的。


10月7日,礼来宣布向美国药监局 FDA 申请“紧急用药批准” (Emergency Use Authorization,EUA)。第二天,再生元也宣布向 FDA 申请 EUA。根据现有的临床数据,我觉得礼来公司获批的概率极大,而再生元获批的概率较小。即使双双获批,礼来公司的双抗体可能更受医疗人员青睐。


我觉得礼来公司抗体如果获批,可能成为抗击新冠疫情的一个重要转折点。如前所述,这类抗体药物越早用药越有效。据我所知,此抗体药物只需要静脉注射一次即可,无需多次用药,因为抗体在人体中的半衰期很长,以月计算。如果我们能尽早检测,尽早用抗体药物,我们就有可能减少病人病情的恶化和死亡,那么新冠就不再是一个可怕的疾病了。而且因为抗体的中和作用,用了抗体的病人传播病毒的可能性也会大大下降,所以病毒的传播也有可能迅速被阻断。


当然,这一切都要看美国政府能不能从混乱无能无所作为中走出来。首先必须加强检测,让该被检测的人全部接受检测(前线工作人员,高危人群,有症状人群),检测结果必须在24小时之内出来,若是阳性,马上用抗体药物治疗。如果我们能实施这样的检测和治疗程序,我们应该很快就能控制好疫情。



还需要疫苗吗?


如果药物治疗有效,那我们还需要疫苗吗?当然,在最理想的情况下,不需要疫苗肯定是最好的。因为药物只是病人才需要用,健康的人不需要。在没有特效药只有疫苗的情况下,每个健康的人都必须用疫苗才能有效,这是一个极大的资源浪费,而且存在很大的安全隐患。这就是为什么 FDA 在审批疫苗过程中特别审慎。疫苗的安全性是第一重要的,因为不是病人用它,而是健康人用。如果有特效药,谁还需要疫苗?


但抗体药物存在它的局限性,其最大的局限性就是用量大,所以产量提升需要一段时间。另外,它的保护性比疫苗的持久性要低。所以我认为,抗体和疫苗都会发挥其各自的作用。


还有一点,抗体药的成功,说明疫苗的成功概率很高。因为机理是一样的。疫苗是刺激人体本身产生抗体。既然抗体有效,那疫苗也应该有效。在年底之前,我们应该会得知 Pfizer 和 Moderna 的 mRNA 疫苗的消息。而中国的新冠疫苗很有可能在此之前(10月底11月初)出结果。


当然最理想的药物还是口服药。如果能有一个口服性的特效药,那就完全解决问题了,疫苗也不必要了。默沙东正在临床试验其口服抗新冠药,可能在11月左右会披露其结果,我们拭目以待吧。


作者简介

Paul Li, 李佳信(Calvin J Li)慈惠基金创始人,毕业于武汉大学病毒系,其后,在中科院微生物研究所从事了三年的病毒学研究。康奈尔大学病毒学博士。后来离开了科研,从事生物科技方面的投资研究。



撰文:Paul Li        

编辑:Jing

本文由作者授权原创首发于《美国华人》公众号



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